La chimie combinatoire.
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1. Identifier une cible
La première étape consiste à comprendre quels sont les mécanismes qui entrent
en jeu lors d'une pathologie. Classiquement, la "cible" sera une enzyme ou un
récepteur membranaire dont on veut augmenter ou inhiber l'activité. Par exemple,
pour le cancer, on cherchera à limiter la division cellulaire.
La génomique (étude de la structure et de la fonction des gènes) a permis l'identification
de nouvelles cibles, jusque-là ignorées. "Un balayage du génome va par exemple
découvrir 400 cibles liées à une pathologie, là où seulement 10 étaient couramment
identifiées" explique ainsi le vice-président de la recherche chez GSK.
2. Trouver des nouvelles molécules
L'arrivée de la chimie combinatoire, au cours des années 90, a permis la synthèse
de grandes collections de produits chimiques (voir page
suivante). Les molécules demandaient autrefois trois ou quatre réactions chimiques,
aujourd'hui une vingtaine d'étapes n'est pas rare. Certaines demandent même un
nombre plus important : par exemple, la fabrication du Fuseon, un médicament
contre le sida, exige l'introduction de trente-six acides aminés.
3. Adapter la molécule à la cible
Grâce aux gigantesques chimiothèques, le problème n'est plus de trouver de nouvelles
molécules, mais se les sélectionner. Cette étape est appelée "stratégie clé-serrure".
On effectue par exemple une recherche par similarité : la structure modélisée
d'une protéine permet par exemple de prédire sur quelle récepteur elle pourra
se fixer. La "clé" et la "serrure" peuvent aussi être complémentaires électriquement
(charge positive avec une charge négative).
Pour ces vérifications, on procède à un "criblage à haut débit", c'est-à-dire
des tests biologiques in vitro, entièrement automatisés. Des ordinateurs très
sophistiqués permettent de cribler plus de 100 000 composés par jour. Mais le
futur médicament ne doit pas seulement être actif sur la cible choisie, il doit
aussi être spécifique pour celle-ci, ses effets sur d'autres cibles pouvant conduire
à des effets secondaires ou toxiques. Les candidats-médicaments sont donc soumis
à un "profilage pharmacologique", consistant à les tester sur un grand nombre
de cibles (50 ou plus) en parallèle.
4. Rendre le médicament accessible
Il ne suffit pas d'avoir trouvé une molécule intéressante pour la transformer
immédiatememnt en médicament. Il est par exemple préférable de prendre le médicament
par voie orale. Pour qu'il atteigne son organe-cible, ils doit donc être absorbés
par l'instestin et passer dans le sang. Il faut aussi que le foie, jusqu'où est
transporté le médicament, ne détruise pas la molécule avant qu'elle n'arrive à
sa cible. A l'inverse, si un médicament est métabolisé trop lentement par le foie,
il risque d'atteindre des niveaux toxiques dans l'organisme. Bref, 20% des candidats
médicaments échouent à ce stade de développement.
5. Fabriquer le médicament en série
Une fois la substance idéale trouvée, il faut être capable de la reproduire en
laboratoire. Soit par utilisation de la biosynthèse, une technique qui consiste
à faire fabriquer la substance active par un procédé naturel (fermentation par
exemple), soit en transformant une molécule que l'on possède déjà. On peut ainsi
obtenir de la codéine, un analgésique léger en restructurant la structure de la
morphine. "La reproductibilité est la première condition de qualité" affirme
Jean-Hugues Trouvin, le directeur de l'évaluation des médicaments et des
produits biologiques à l'Afssaps. "Tous les médicaments d'une marque doivent
être exactement les mêmes".
