Partie le 1er août 1785, l'expédition atteint le Chili, après escales, en février 1786.
L'expédition endeuillée
A la mi-mars, les deux frégates partent vers le nord. Elles passent l'Ile de Pâques et les Iles Sandwich. Fin juin 1786, elles arrivent en Alaska. L'objectif est de trouver un accès maritime vers les grands lacs ou la baie d'Hudson qui faciliterait l'acheminement des fourrures. La Pérouse cherche un abri et opte pour la baie de Port aux Français. Au cours d'une opération d'hydrographie, deux embarcations sont emportées par les courants et englouties. 21 membres d'équipage périssent. La Pérouse sera très perturbé par ces disparitions.
En route vers le sud, il s'arrête chez les franciscains en Californie puis traverse le Pacifique. A Macao, en Chine, il vend des fourrures achetées en Alaska. Il repart le 5 février 1787.
En escale à Manille pendant 40 jours, on effectue les réparations nécessaires. Le 10 avril, l'Astrolabe et la Boussole quittent la Chine en direction du Japon puis de la Tartarie, atteinte le 25 juin. Elles accèdent au Kamtchatka grâce au détroit de La Pérouse en août 1787. On dessine la cartographie de la région encore inconnue. La Pérouse reçoit alors de nouvelles instructions et part vers l'Australie pour en dessiner les côtes.
La Pérouse perd un ami
En chemin, il fait escale aux Iles Samoa à la mi-décembre. Delangle, son ami et commandant de l'Astrolabe, meurt avec 11 membres d'équipage attaqués par des indigènes alors qu'ils se ravitaillaient en eau. C'est un second deuil pour l'expédition.
Le cap est mis sur l'Australie. Les 2 frégates arrivent à Botany Bay le 16 janvier 1788. C'est de là qu'est envoyée la dernière lettre de La Pérouse au Ministère de la Marine, le 7 février. L'expédition doit rejoindre l'Ile Maurice à la fin de l'année 1788. Aucune des deux frégates n'y parviendra.
