Que veut dire « efficace » lorsqu’on dit qu’un traitement est « efficace » ? Deuxième partie : Mesures de la dépression et exemples d’études

Que savons-nous de l’efficacité des traitements de la dépression ? Pour le savoir, il ne suffit pas de rapporter les résultats bruts des études qui évaluent cette efficacité. Il faut aussi, c’est essentiel, comprendre ces résultats dans le cadre théorique et méthodologique qui a servi à les produire. Après le précédent article qui introduisait les méthodes utilisées pour comparer les résultats entre eux, ce texte présente les méthodes utilisées pour mesurer la dépression, et quelques premiers résultats sur la comparaison des traitements entre eux.

Que veut dire "efficace" lorsqu'on dit qu'un traitement est "efficace" ?
Deuxième partie : Mesures de la dépression et exemples d'études
 
Tribune n° 7
 
Préambule
Ce texte s'insère dans une série de tribunes intitulées « Voyage au pays de la dépression » qui abordent différentes questions relatives à la dépression. Les thématiques étant introduites de façon chronologique, il peut être nécessaire d'avoir lu les textes précédents avant d'entamer celui-ci. 
 
[Lire la tribune précédente] [Lire l'introduction des tribunes]

Nous avons abordé dans la précédente tribune la question des méthodes utilisées dans les études d'évaluation pour déterminer si un traitement est efficace ou non. Nous avions laissé en suspens la question des indicateurs utilisés pour évaluer les évolutions dans l'intensité de la dépression des sujets participant aux études. C'est ce que nous abordons ici, en l'illustrant avec deux exemples d'études.
Nous avons présenté lors d'une précédente tribune  la définition de la dépression qui est utilisée dans les études épidémiologiques en population générale. Les études d'efficacité des traitements raffinent généralement cette définition "binaire" (on est dépressif ou on ne l'est pas) en utilisant des mesures numériques qui reflètent le niveau d'intensité de la dépression. Il existe plusieurs mesures de ce type, mais toutes sont fondées sur le même principe : il s'agit de compter le nombre de symptômes dépressifs et de leur attribuer un poids en fonction de leur sévérité ; le total représente l'intensité de la dépression. Les mesures les plus utilisées sont le Beck Depression Inventory (BDI) ; l'Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) ; la Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS). La première est remplie par le patient lui-même, les deux autres par le praticien. On pourra trouver ces échelles, et d'autres sur le site http://www.echelles-psychiatrie.com/. 
Le BDI comprend 21 groupes de quatre énoncés concernant des symptômes dépressifs. En voici quelques exemples :
1.             0 Je ne me sens pas triste.
1 Je me sens triste.
2 Je suis tout le temps triste et je ne peux m'en sortir.
3 Je suis si triste que je ne peux le supporter.

7.             0 Je n'ai pas l'impression d'être déçu(e) par moi-même
1 Je suis déçu(e) par moi-même.
2 Je suis dégoûté(e) de moi.
3 Je me hais.

9.             0 Je ne pense aucunement à me suicider.
1 J'ai parfois l'idée de me suicider, mais je n'irais pas jusqu'à passer aux actes.
2 J'aimerais me suicider
3 J'aimerais me suicider si j'en avais l'occasion

15.           0 Je travaille aussi facilement qu'avant.
1 Il faut que je fasse des efforts supplémentaires pour commencer quelque chose.
2 Je dois faire un très grand effort pour faire quoi que ce soit.
3 Je ne peux faire aucun travail.

18.           0 Mon appétit est aussi bon que d'habitude.
1 Mon appétit n'est pas aussi bon qu'il était.
2 Mon appétit a beaucoup diminué.
3 Je n'ai plus d'appétit du tout.

La MADRS comprend 10 groupes de 7 items. En voici quelques exemples :
1) Tristesse apparente
Correspond au découragement, à la dépression et au désespoir (plus qu'un simple cafard passager) reflétés par la parole, la mimique et la posture. Coter selon la profondeur et l'incapacité à se dérider.
0 Pas de tristesse.
2 Semble découragé mais peut se dérider sans difficulté.
4 Paraît triste et malheureux la plupart du temps.
6 Semble malheureux tout le temps. Extrêmement découragé.
3) Tension intérieure
Correspond aux sentiments de malaise mal défini, d'irritabilité, d'agitation intérieure, de tension nerveuse allant jusqu'à la panique, l'effroi ou l'angoisse. Coter selon l'intensité, la fréquence, la durée, le degré de réassurance nécessaire.
0 Calme. Tension intérieure seulement passagère.
2 Sentiments occasionnels d'irritabilité et de malaise mal défini.
4 Sentiments continuels de tension intérieure ou panique intermittente que le malade ne peut maîtriser qu'avec difficulté.
6 Effroi ou angoisse sans relâche. Panique envahissante.
9) Pensées pessimistes
Correspond aux idées de culpabilité, d'infériorité, d'auto-accusation, de péché ou de ruine.
0 Pas de pensées pessimistes.
2 Idées intermittentes d'échec, d'auto-accusation et d'autodépréciation.
4 Auto-accusations persistantes ou idées de culpabilité ou péché précises, mais encore rationnelles. Pessimisme croissant à propos du futur.
6 Idées délirantes de ruine, de remords ou péché inexpiable. Auto-accusations absurdes et inébranlables.
10) Idées de suicide
Correspond au sentiment que la vie ne vaut pas la peine d'être vécue, qu'une mort naturelle serait la bienvenue, idées de suicide et préparatifs au suicide. Les tentatives de suicide ne doivent pas, en elles-mêmes, influencer la cotation.
0 Jouit de la vie ou la prend comme elle vient.
2 Fatigué de la vie, idées de suicide seulement passagères.
4 Il vaudrait mieux être mort. Les idées de suicide sont courantes et le suicide est considéré comme une solution possible, mais sans projet ou intention précis.
6 Projets explicites de suicide si l'occasion se présente. Préparatifs de suicide.

Finalement la HDRS comprend 17 items, parmi lesquels :
8) Ralentissement (lenteur de la pensée et du langage, baisse de la faculté de concentration, baisse de l'activité motrice)

0 Langage et pensées normaux.

1 Léger ralentissement à l'entretien.

2 Ralentissement manifeste à l'entretien.

3 Entretien difficile.

4 Stupeur.

9) Agitation
0 Aucune
1 Crispations, secousses musculaires.
2 Joue avec ses mains, ses cheveux, etc.
3 Bouge, ne peut rester assis tranquille.
4 Se tord les mains, ronge ses ongles, arrache ses cheveux, se mord les lèvres.
15) Hypochondrie
0 Absente
1 Attention concentrée sur son propre corps.
2 Préoccupations sur sa santé.
3 Plaintes fréquentes, demandes d'aide.
4 Idées délirantes hypochondriaques.

Ces échelles sont assez similaires, même si elles ne sont pas strictement identiques. Ce sont les résultats qu'elles permettent d'obtenir qui sont utilisés par la plupart des études pour évaluer l'efficacité des traitements : un "traitement efficace", c'est un traitement qui fait baisser dans une proportion significative les scores obtenus à ces échelles symptomatiques.
Une autre mesure est fréquemment utilisée, c'est l'impression clinique globale (Clinical Global Impression, ou CGI), dans laquelle le praticien évalue si, selon son expérience, le patient est :
1.        normal, pas du tout malade
2.        à la frontière de la maladie
3.        légèrement malade
4.        modérément malade
5.        clairement malade
6.        sévèrement malade
7.        parmi les patients les plus malades

Pour illustrer la méthode, prenons deux études en exemple (ce qui nous intéresse ici ce ne sont pas tant les résultats des études en eux-mêmes, nous y consacrerons plusieurs tribunes ultérieurement, mais la méthode utilisée pour produire ces résultats).

La première étude [1] s'intéresse à l'efficacité de la carbamazépine (une molécule dont le nom complet est 5H-Dibenz(b,f)azepine-5-carboxamide, et la formule C15H12N2O) dans le traitement de l'épisode dépressif. La carbamazépine a été initialement utilisée pour traiter les crises épileptiques, mais elle a également été utilisée dans le cas de la dépression bipolaire. L'étude a pour objectif de tester son efficacité dans le cas d'une dépression unipolaire. Pour cela, 89 personnes ont été réparties aléatoirement entre le groupe placebo (38 personnes) et le groupe traité avec la carbamazépine (51 personnes). Toutes ces personnes devaient répondre aux critères suivants :
·        avoir entre 18 et 65 ans ;
·        avoir déjà eu au moins deux épisodes dépressifs selon les critères du DSM-IV ;
·        être au moment de l'étude dans un de ces épisodes depuis au moins 2 semaines ;
·        ne jamais avoir eu d'épisodes maniaques (surexcitation extrême) ;
·        avoir un score d'au moins 18 sur l'échelle HDRS à 17 items ;
·        avoir un score d'au moins 4 (modérément malade) sur l'échelle CGI ;
·        n'avoir jamais pris d'antidépresseurs ni d'autres psychotropes.


Les personnes présentant les critères suivants étaient exclues :
·        personnes enceintes ou allaitantes ;
·        autre trouble psychiatrique en plus de la dépression ;
·        autre trouble neurologique en plus de la dépression ;
·        tout autre problème médical non stabilisé.

Les patients répartis dans les deux groupes ont reçu durant 12 semaines pour les uns des pilules placebo -c'est-à-dire une substance sans effet-, pour les autres des pilules de carbamazépine, toutes d'apparence identique. Les scores des patients sur trois échelles (HDRS, MADRS, CGI) ont été évalués au début, durant et à la fin de l'étude. L'évolution était considérée comme cliniquement significative si la variation sur l'échelle HDRS était supérieure à 50 % (c'est-à-dire par exemple si le score passait de 40 à 20). L'évolution des scores est illustrée dans la figure 1. On observe clairement que les scores diminuent pour les patients sous placebo comme pour les patients sous carbamazépine, mais qu'ils commencent à diminuer plus nettement pour les patients traités à partir de la 4e et surtout de la 8e semaine. Les différences étaient statistiquement significatives à la fin de l'étude.

74% des patients traités avaient au bout des douze semaines une évolution considérée comme cliniquement significative, contre 46 % des patients du groupe placebo. Les effets indésirables étaient plus marqués dans le groupe traitement (leucopénie -diminution des globules blancs- 30%, maux de tête 9% ; nausées 11% ; vertiges 13 % ; éruptions cutanées 11%). 4 personnes sous carbamazépine ont d'ailleurs abandonné l'étude à cause de ces effets indésirables. La conclusion des auteurs est que "ces résultats suggèrent l'efficacité de [la carbamazépine] dans le traitement et la prévention du trouble dépressif caractérisé". Concernant la compréhension de ce résultat, les auteurs écrivent : "La carbamazépine a une multiplicité d'effets neurochimiques et ceux qui sont liés à son efficacité antidépressive plutôt qu'à ses effets antiépileptiques ou anti-maniaques restent à déterminer". Le fait d'avoir mis en évidence un effet n'implique donc pas que l'on comprenne les mécanismes de cet effet.

La deuxième étude [2] s'intéresse aux effets d'une forme particulière de traitement psychologique, la thérapie cognitive. Il s'agit d'une méta-analyse, c'est-à-dire d'une étude qui agrège les résultats de nombreuses autres études (nous reviendrons sur cette méthode dans une prochaine tribune). L'étude porte ici sur 48 études, comprenant au total 2765 patients, qui ont comparé la thérapie cognitive à un autre traitement ou à un placebo. La sévérité de la dépression était évaluée par le BDI (voir plus haut) avec les seuils suivants : <10 : pas de dépression ; 10-18 : dépression légère ; 19-29 : dépression modérée ; 30 et plus : dépression sévère. Les tailles d'effet de chaque étude étaient calculées avec la formule présentée dans la tribune précédente, à savoir (moyenne du groupe "thérapie cognitive" - moyenne du groupe contrôle) / écart-type de l'ensemble des résultats. La moyenne de toutes les tailles d'effet était ensuite calculée par une formule accordant plus d'importance aux études portant sur un plus grand nombre de patients.


Les résultats sont les suivants. La taille d'effet de la thérapie cognitive par rapport :
·        au placebo est de 0.82 ;
·        aux antidépresseurs, de 0.38 ;
·        aux autres thérapies, de 0.24 ;
        ·        à la thérapie comportementale, de zéro.


en d'autres termes, cela signifie que le patient moyen du groupe « thérapie cognitive » a un score à l'échelle BDI qui est supérieur à :
·        79 %  du groupe "placebo" (et le traitement explique 14% de la variance des résultats) ;
·        65 % du groupe "antidépresseurs" (et la thérapie cognitive explique 4% de la variance des résultats) ;
·        58 % du groupe "autres thérapies" (et la thérapie cognitive explique 1 % de la variance des résultats) ;
·        50 % du groupe "thérapie comportementale" (c'est-à-dire qu'il n'y a pas de différence entre les groupes).


Par ailleurs, en moyenne, 29,5% des patients traités par la thérapie cognitive rechutaient à un an, contre 60 % de ceux traités par antidépresseurs.
Les auteurs concluent de ces résultats que la thérapie cognitive est efficace sur la dépression légère à modérée, que ses effets sont supérieurs à ceux des antidépresseurs et qu'on peut faire l'hypothèse qu'elle prévient mieux les rechutes.
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Ces deux exemples, destinés à illustrer les notions de mesure de la dépression, de taille d'effet, et de significativité clinique, apportent également quelques résultats intéressants que nous serons amenés à discuter plus en détails dans des tribunes à venir.
D'une part, ces études s'intéressent aux résultats (l'efficacité) et non aux mécanismes impliqués dans ces résultats, à tel point que dans l'étude sur la carbamazépine, les auteurs précisent que les mécanismes d'action du produit sur la dépression sont inconnus ; c'est là une situation fréquente : de très nombreuses études s'intéressent aux résultats, tandis que d'autres s'intéressent aux mécanismes.
Ensuite, la taille d'effet observée pour la thérapie cognitive est de 0.8 par rapport au placebo inactif, de 0.4 par rapport aux antidépresseurs, de 0.2 par rapport aux autres traitements psychologiques, et de zéro par rapport à la thérapie comportementale. Une taille d'effet de 0.8 est considérée comme importante (voir tribune précédente).

Cependant, cela signifie que le traitement n'explique par lui-même que 14% de la variance des résultats ; 86 % de la variance des résultats ne dépend donc pas du traitement : mais de quoi donc dépend-elle alors est la question que l'on peut se poser. Cette taille d'effet relativement modeste est elle spécifique à cette situation, ou s'applique-t-elle à tous les traitements ?


Enfin, la taille d'effet de la thérapie cognitive par rapport aux autres techniques est de 0.2 ; la différence de traitement explique donc seulement 1% de la variance des résultats : peut-on déduire de ce chiffre que la thérapie cognitive est supérieure à toutes les autres techniques de psychothérapie ? La taille d'effet de la thérapie cognitive par rapport à la thérapie comportementale est de 0, c'est-à-dire que les deux approches ne diffèrent pas dans leurs effets sur la dépression. Comment se fait-il que deux approches aussi différentes aient les "mêmes" effets sur un "même" trouble ?

C'est à ces quelques énigmes que nous tenterons de répondre dans les prochains textes, en examinant les résultats des études sur l'efficacité des différents traitements de la dépression, puis les mécanismes sous-tendant cette efficacité.

Références

1. Zhang, Z.J., et al., The effectiveness of carbamazepine in unipolar depression: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. J Affect Disord, 2008. 109(1-2): p. 91-7.
2. Gloaguen, V., et al., A meta-analysis of the effects of cognitive therapy in depressed patients. J Affect Disord, 1998. 49(1): p. 59-72.

Figures