Chloroquine et coronavirus : l'étude publiée par The Lancet sujette à débat

Chloroquine et coronavirus : l'étude publiée par The Lancet sujette à débat Une partie de la communauté scientifique a remis en question la fiabilité des conclusions de l'étude sur la chloroquine publiée dans The Lancet. Interrogé par Sciences et Avenir, Sapan Desai, coauteur de l'étude, a levé certains doutes.

[Mis à jour le 1er juin 2020 17h50] L'étude sur la chloroquine, publiée le 22 mai dernier dans The Lancet, est sujette à controverse. La semaine passée, des voix s'étaient élevées notamment sur l'origine des données analysées et leur homogénéité. Le magazine Sciences et Avenir a interrogé Sapan Desai, coauteur de l'étude et fondateur de Surgisphere (société spécialisée dans les données médicales). Le chercheur a justifié : "Ces données sont issues de la base de données de Surgisphere, qui est alimentée par les utilisateurs de notre logiciel de 'machine learning' QuartzClinical." Il a poursuivi : "Surgisphere est une interphase collaborative qui donne accès aux chercheurs à une base de données en temps réel avec l'information anonymisée de plus de 240 millions de visites médicales dans plus de 1 200 institutions de santé, dans 45 pays." Concernant l'homogénéité des données, Sapan Desai a développé : "Après la publication, nous nous sommes aperçus que la table en question présentait des données appariées, déjà ajustées pour les covariables autres que les traitements étudiés. C'est pourquoi ces données ont l'air si homogènes." Depuis, l'article a été modifié pour inclure les données brutes, non ajustées. 

Qu'est-ce que la chloroquine et l'hydroxychloroquine exactement ?

La chloroquine est une molécule utilisée en médecine dans les traitements antipaludiques. En d'autres termes, elle est utilisée, en préventif avant de se rendre dans des pays à risques, comme en curatif une fois le paludisme contracté. L'hydroxychloroquine est la substance la plus souvent administrée par voie orale. La chloroquine présente alors un groupe hydroxyle (l'entité OH comportant un atome d'oxygène et d'hydrogène liés). On parle le plus souvent de "sulfate d'hydroxychloroquine".

La Nivaquine et le Plaquenil sont les autres termes souvent utilisés au sujet d'un potentiel traitement contre le coronavirus. Il s'agit en réalité des noms derrière lesquels les molécules de chloroquine et d'hydroxychloroquine sont commercialisées. La Nivaquine est une marque de Sanofi présentant la chloroquine sous forme de comprimé sécable de 100 mg. Le Plaquenil, issu du même groupe pharmaceutique, est composé quant à lui de sulfate d'hydroxychloroquine sous forme de comprimés de 200 mg. On trouve aussi de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine sous les marques Axemal, Dolquine et Quensyl. Tous ces traitements sont aussi utilisés dans des traitements de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus. En France, le seul fabricant français de chloroquine (Sanofi - NDLR) est actuellement en plein travail pour pouvoir fournir les établissements procédant à des tests.

Quels tests ont été menés par Didier Raoult à Marseille ?

Le rayonnement médiatique de la chloroquine a émergé suite aux successives études du Pr Didier Raoult, directeur de l'IHU de Marseille. Malgré la controverse, l'infectiologue a rapporté une quatrième étude sur son protocole. Publiée sur le site de l'IHU de Marseille, l'étude décrit : "Nous rapportons rétrospectivement la prise en charge clinique de 3 737 patients, dont 3 054 (81,7 %) traités par hydroxychloroquine-Azithromycine pendant au moins trois jours et 683 (18,3 %) patients traités par d'autres méthodes." L'âge moyen des sujets était de "45 ans, 45 % étaient des hommes et le taux de mortalité était de 0,9 %". L'article scientifique s'est appesanti : "Ni torsades de pointes (NDLR, troubles du rythme cardiaque), ni morts subites n'ont été à déplorer." De facto, les auteurs ont conclu : "Un diagnostic précoce, un isolement précoce et un traitement précoce avec au moins trois jours d'hydroxychloroquine-Azithromycine permettent d'obtenir un résultat clinique et une contagiosité nettement meilleurs chez les patients atteints de Covid-19 que les autres traitements." Selon les équipes de l'IHU, le prochain défi sera "le suivi à long terme du dépistage de la fibrose [NDLR : infection pulmonaire]." Ces résultats réfutent donc les conclusions admises dans l'étude publiée le 22 mai 2020 par The Lancet sur la chloroquine et l'hydroxychloroquine.

Début avril, une troisième étude sur 1 061 patients Covid+ avait été publiée. L'âge médian était de 43,8 ans, 46,4% étaient des hommes et aucune toxicité cardiaque n'avait été observée. Tous ont reçu un traitement d'hydroxychloroquine et d'azithromycine. En dix jours, la guérison virologique était observée chez 91,7% des malades. Cinq patients âgés sont décédés, dix ont été placés en soins intensifs et 31 ont été hospitalisés dix jours ou plus. Selon l'IHU l'étude aurait prouvé que lorsque le traitement est administré précocement, il est "sûr et efficace contre le Covid-19, avec un taux de mortalité de 0,5% chez les patients les plus âgés. Il évite l'aggravation et élimine la persistance et la contagiosité du virus dans la plupart des cas."

Plus tôt, Didier Raoult avait dévoilé les conclusions d'une seconde étude sur 80 patients. L'âge médian des patients était de 52 ans, 58% présentaient une comorbidité (hypertension, diabète, maladie respiratoire chronique…). Pendant 6 à 10 jours, les patients ont reçu, à nouveau, une association d'hydroxychloroquine (3 x 200 mg par jour) et d'azithromycine. A l'issue de l'étude, 81% ont connu une évolution favorable et sont sortis de l'hôpital rapidement (au bout de 4,6 jours). 13 patients étaient toujours en soins intensifs après 10 jours et un sujet est décédé. Chez 93% des sujets, la charge virale était indétectable au bout de huit jours. Le microbiologiste a livré cette conclusion : "Nous confirmons l'efficacité de l'hydroxychloroquine associée à l'azithromycine dans le traitement du Covid-19. " L'étude initiale portait sur 24 patients soignés à l'hydroxychloroquine et à l'azithromycine. A l'issue des essais, 75% n'étaient plus porteurs du Covid-19. 

Les études du Pr Raoult sont largement décriées par la communauté scientifique en raison de l'absence de "groupes témoins" (groupe de patients auquel on n'administre pas le traitement étudié mais un placebo généralement, pour bien observer la différence dans l'évolution de la maladie). 

Que disent les autres études ?

Une nouvelle étude, publiée le 22 mai 2020 dans la revue The Lancet, a démontré l'inefficacité de la chloroquine (CQ) et de l'hydroxychloroquine (HCQ) dans le traitement du Covid-19. L'équipe de recherche a analysé, a posteriori, les dossiers d'environ 96 000 patients Covid+ admis dans 671 hôpitaux entre le 20 décembre 2019 et le 14 avril 2020. Dans ce panel, 14 888 malades ont reçu quatre combinaisons différentes à base de CQ et d'HCQ : les traitements étaient soit administrés seuls, soit associés à un antibiotique de la famille des macrolides. Le groupe témoin était composé de 81 000 patients n'ayant pas reçu ces médicaments.

Les chercheurs ont constaté que "chacun de ces traitements était associé à une diminution de la survie à l'hôpital et à une fréquence accrue des arythmies ventriculaires". En effet, le taux de mortalité dans "les groupes médicaments" était 34% à 45% plus élevé que dans le groupe témoin. Aussi, le risque d'arythmie serait cinq fois plus élevé avec la prise de ces deux molécules, en particulier avec la combinaison hydroxycholroquine/macrolide (8% des malades contre 0,3% dans le groupe témoin). Ainsi, les auteurs ont conclu : "Nous n'avons pas été en mesure de confirmer les bienfaits de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine, lorsqu'ils sont utilisés seuls ou avec un macrolide".

Quels sont les risques de la chloroquine ?

"À dose très élevée, la chloroquine peut tuer", a sans ambages, alerté dès le 30 mars, dans Le Parisien, le professeur François Bricaire, membre de l'Académie de médecine. Le Monde a rapporté que depuis le 27 mars, 54 cas de troubles cardiaques — dont sept mortels — ont été identifiés au centre régional de pharmacovigilance (CRPV) de Nice, chargé de la surveillance nationale des effets indésirables cardiaques des médicaments évalués dans l'infection au nouveau coronavirus. La prise d'hydroxychloroquine seule ou associée à de l'azithromycine serait impliquée dans neuf des décès. Dominique Martin, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), a appelé à la prudence : "En attendant les résultats des nombreux essais cliniques en cours, il est légitime de réserver les prescriptions de ces produits au milieu hospitalier".

Le surdosage de chloroquine peut s'avérer très dangereux. La molécule est considérée comme un médicament à marge thérapeutique étroite, c'est-à-dire que la différence entre la dose efficace et la dose toxique est faible. Les principaux symptômes d'une intoxication sont : des troubles cardio-vasculaires, des troubles digestifs (nausées et vomissements) et des signes neurosensoriels. Selon le Réseau Français des Centres Régionaux de Pharmacovigilance, quelle que soit la dose supposée ingérée, toute intoxication par la chloroquine impose une prise en charge préhospitalière par un service mobile d'urgence. 

La réalisation d'un ECG avant et durant le traitement est fortement conseillée. Il peut entraîner une cardiomyopathie, des troubles de la conduction et du rythme cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire, allongement de l'intervalle QTc, torsades de pointe, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire). D'autres effets indésirables peuvent subvenir : affections gastro-intestinales, effets cutanéo-muqueux (notamment des prurits et éruptions cutanées), affections hématologiques, troubles psychiatriques, troubles du système nerveux (céphalées, étourdissements et convulsions), troubles du métabolisme, effets oculaires (d'exceptionnels cas de rétinopathies liées à l'accumulation de la molécule et pouvant conduire à des lésions irréversibles de la macula) et des affections hépatobiliaires. 

En outre, certaines contre-indications sont à notifier : en cas d'allergie à la chloroquine ou à l'hydroxychloroquine, de rétinopathie ou de certaines interactions médicamenteuses (notamment avec le citalopram ou l'escitalopram, la dompéridone, l'hydroxyzine ou la pipéraquine). Enfin, le traitement nécessite des précautions d'emploi chez les sujets diabétiques, épileptiques, cardiaques, atteints de la maladie de Parkinson, atteints de porphyrie ou présentant des troubles de la kaliémie ou de la magnésémie. Le Réseau recommande que la chloroquine et de l'hydroxychloroquine soit évitée pendant la grossesse "à moins que la situation clinique justifie l'utilisation du traitement au regard des risques potentiels encourus pour la mère et le fœtus."

Aussi, l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) a publié, le 14 mai 2020, une mise en garde contre des effets secondaires neuropsychiatriques. "Nous avons été informés par l'Agence espagnole des médicaments (AEMPS) de la survenue de troubles neuropsychiatriques, notamment des symptômes aigus de psychose, tentative de suicide ou suicide, chez des patients atteints du COVID-19 traités par hydroxychloroquine", est-il expliqué dans le document. Ces troubles apparaissent généralement dans les premiers jours de traitement, "à dose élevées, y compris chez des patients sans antécédents de troubles psychiatriques." Ces effets secondaires ne sont pas inconnus mais ils pourraient être aggravés "par le contexte lié à la pandémie et au confinement." 

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