Guillaume Depardieu est le frère aîné de l'actrice Julie Depardieu. Ils entretenaient une relation forte, comme la comédienne a pu le révéler dans les colonnes du Temps en 2013 : "C'était quelqu'un qui ne trahissait jamais, révèle-t-elle en mentionnant son frère. Il me comprenait mieux que moi-même". Elle révèle ainsi à Paris Match qu'"à sa mort, [elle a] perdu [sa] moitié". Dans tout le monde en parle, 
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