Élevée à partir de 1514, cette cathédrale dédiée à Notre-Dame-de-l'Incarnation fut le premier édifice chrétien construit sur le continent américain. Située dans la zone coloniale, elle illustre à merveille la Renaissance espagnole, tout en affichant des éléments mauresques ou issus du gothique tardif. Jusqu'en 1992, elle abrita la dépouille supposée de Christophe Colomb, jusqu'à son transfert au Phare de Colomb.
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