Chloroquine : une autorisation... mais avec des restrictions, quelles sont-elles ?

Chloroquine : une autorisation... mais avec des restrictions, quelles sont-elles ? CHLOROQUINE. Jeudi 26 mars, un nouveau décret publié au Journal officiel autorisait les médecins hospitaliers à prescrire de la chloroquine aux patients qu'ils estiment en avoir besoin. Vendredi 27 mars, le gouvernement a fait marche arrière en modifiant ce décret.

[Mise à jour le 27 mars 2020 à 10h48] Olivier Véran, le ministre de la Santé, dans un décret publié au Journal officiel le jeudi 26 mars, autorisait les médecins hospitaliers à prescrire la molécule aux malades qui en auraient besoin, à titre dérogatoire. Et ce, sans attendre les résultats des essais cliniques qui sont en cours pour déterminer si la chloroquine est indiquée ou non pour soigner le coronavirus. Le décret stipulait alors que "l'hydroxychloroquine et l'association lopinavir/ritonavir peuvent être prescrits, dispensés et administrés sous la responsabilité d'un médecin aux patients atteints par le Covid-19, dans les établissements de santé qui les prennent en charge, ainsi que pour la poursuite de leur traitement si leur état le permet et sur autorisation du prescripteur initial, à domicile". Mais ce vendredi 27 mars, le décret a été modifié en ces termes, afin de donner de nouvelles restrictions à l'utilisation de la molécule :  "Ces prescriptions interviennent, après décision collégiale, dans le respect des recommandations du Haut conseil de la santé publique et, en particulier, de l'indication pour les patients atteints de pneumonie oxygéno-requérante ou d'une défaillance d'organe". Samedi 28 mars, le Conseil d'Etat devra par ailleurs déterminer s'il faut constituer des stocks de cette molécule ou non. La décision est attendue d'ici samedi.

Peut-on acheter ou se faire prescrire de la chloroquine ?

En France, le gouvernement, via le ministre de la Santé Olivier Véran, s'est dit favorable à des tests cliniques plus étendus et actuellement en cours à l'échelle européenne, dans au moins 7 pays, depuis le 22 mars. En attendant, un décret avait été publié jeudi 26 mars au Journal officiel afin d'encadrer la prescription de cette molécule considérée comme miraculeuse par certains médecins. Seuls les médecins hospitaliers, à titre dérogatoire, pourront en prescrire à leurs malades les plus gravement atteints. Sur le décret, il était inscrit que "l'hydroxychloroquine et l'association lopinavir/ritonavir peuvent être prescrits, dispensés et administrés sous la responsabilité d'un médecin aux patients atteints par le Covid-19, dans les établissements de santé qui les prennent en charge, ainsi que pour la poursuite de leur traitement si leur état le permet et sur autorisation du prescripteur initial, à domicile". Finalement, vendredi 27 mars, le gouvernement a fait marche arrière en modifiant le décret et en n'autorisant la chloroquine que pour les cas les plus graves. "Ces prescriptions interviennent, après décision collégiale, dans le respect des recommandations du Haut conseil de la santé publique et, en particulier, de l'indication pour les patients atteints de pneumonie oxygéno-requérante ou d'une défaillance d'organe", peut-on désormais lire. 

De leur côté, les médecins de ville ont interdiction d'y avoir recours pour leurs patients atteints du coronavirus. Les Français qui utilisent habituellement la molécule prescrite notamment en cas de paludisme pourront continuer à en bénéficier.  Le Haut conseil de santé publique avait rendu un avis le lundi 23 mars, indiquant que la chloroquine pourrait certes être administrée aux malades souffrant de "formes graves" de coronavirus, mais uniquement dans un protocole médical strict et sur "décision collégiale des médecins". Elle ne pourra pas être commercialisée et utilisée à plus grande échelle, pour des formes "moins sévères". Samedi 28 mars, le Conseil d'Etat devra répondre à la question suivante : faut-il faire des stocks de chloroquine pour éviter la pénurie ?

Qu'est-ce que la chloroquine et l'hydroxychloroquine ?

Peu connue du grand public jusqu'à il y peu, la chloroquine est une molécule utilisée en médecine dans les traitements antipaludiques. En d'autres termes, elle est utilisée, en préventif avant de se rendre dans des pays à risques, comme en curatif une fois le paludisme contracté. L'hydroxychloroquine est la substance la plus souvent administrée par voie orale. La chloroquine présente alors un groupe hydroxyle (l'entité OH comportant un atome d'oxygène et d'hydrogène liés). On parle le plus souvent de "sulfate d'hydroxychloroquine".

Nivaquine et Plaquenil sont les autres termes souvent utilisés depuis quelques jours au sujet d'un potentiel traitement contre le coronavirus. Il s'agit en réalité des noms derrière lesquels les molécules de chloroquine et d'hydroxychloroquine sont commercialisées. La Nivaquine est une marque de Sanofi présentant la chloroquine sous forme de comprimé sécable de 100 mg. Le Plaquenil, issu du même groupe pharmaceutique, est composé quant à lui de sulfate d'hydroxychloroquine sous forme de comprimés de 200 mg. On trouve aussi de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine sous les marques Axemal, Dolquine et Quensyl. Tous ces traitements sont aussi utilisés dans des traitements de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus. En France, le seul fabricant français de chloroquine (Sanofi - NDLR) est actuellement en plein travail pour pouvoir fournir les établissements procédant à des tests.

Quels sont les risques et les effets indésirables de la chloroquine ?

La prise de chloroquine n'est pas sans risque pour les patients. La molécule est considérée comme un médicament "à marge thérapeutique étroite", ce qui veut dire que la dose thérapeutique efficace est proche de la dose toxique. Parmi les effets de la chloroquine, les principaux concernent des troubles cardio-vasculaires qui peuvent survenir brutalement pendant le traitement. Une étude du CHU de Toulouse remontant  2011 évoque aussi des effets sur la rétine sur le long terme, autrement dit au bout de 5 à 7 ans de traitement à hauteur de 6,5 mg/kg/j. "Le risque augmente ensuite encore avec la poursuite de l'utilisation du médicament", écrivait le CHU. Des risques qui expliquent notamment les dosages très précis utilisés lors des tests réalisés à Marseille par le professeur Raoult.

Lundi 23 mars, on apprenait qu'un habitant de l'Arizona était décédé, mort après avoir ingéré du phosphate de chloroquine, un produit notamment utilisé... pour nettoyer les aquariums. Ce sexagénaire américain s'était notamment inspiré des propos président Donald Trump, qui a vanté les mérites de la chloroquine comme remède contre le coronavirus. Le chef de l'Etat américain s'est lui-même laissé convaincre par le professeur Didier Raoult, autant décrié que glorifié pour ses tests jugés positifs, mais aussi limités. La femme de la victime, elle aussi, a été hospitalisée.

Si on consulte notice du Plaquenil ou de la Nivaquine, la liste des effets indésirables et des conte-indications est très longue. Il faut éviter la chloroquine en cas d'allergie à l'hydroxychloroquine ou à ses dérivés évidemment, mais aussi en cas de rétinopathie (maladie de la rétine), de déficit en "Glucose-6-Phosphate Déshydrogénase" ou de porphyrie (maladies du sang), de maladie grave du foie ou des reins ou d' intolérance à certains sucres. Elle est aussi déconseillée en cas de grossesse ou d'allaitement ou doit a minima faire l'objet d'un avis médical. La chloroquine est aussi incompatible avec d'autres traitements comme les remèdes contre l'anxiété (citalopram, l'escitalopram, l'hydroxyzine), la dépression (antidépresseurs tricycliques), les troubles psychiatriques (antipsychotiques), les vomissements (dompéridone), les infections bactériennes ou d'autres anti-paludiqes (par exemple, halofantrine ou pipéraquine). Un cocktail avec d'autres médicaments connus pour influer sur le rythme cardiaque peut aussi s'avérer très dangereux.

Les effets indésirables, sont, comme pour nombre de médicaments, très nombreux et parfois effrayants, même si certains sont considérés comme peu fréquents. Ils vont des troubles du rythme cardiaque chez certains patients, à un risque d'hémolyse (destruction des globules rouges) ou une diminution du taux de sucre dans le sang, en passant par la crise aiguë de porphyrie, des perturbations visuelles (acuité visuelle, vision des couleurs...), l'aggravation des lésions en cas de psoriasis, des rigidités musculaires, mouvements anormaux, tremblements, des nausées, douleurs du ventre, diarrhées, vomissements, perte d'appétit, des démangeaisons, urticaire ou gonflements soudain en cas d'allergie, une éruption de boutons ou une "couleur ardoisée de la peau ou des muqueuses" voire des éruptions de bulles ou un décollement de la peau, la décoloration voire chute des cheveux, des maux de tête, des bourdonnements d'oreilles jusqu'à la surdité, des vertiges, convulsions, faiblesses musculaires progressives voire atrophie musculaire (myopathie), des hépatites dans des cas plus rares... "Ce médicament ne doit être pris que sous surveillance médicale", préviennent encore les notices que nous avons consultées. Un bilan ophtalmologique complet est parfois recommandé en amont du traitement.

Quels tests ont été menés sur la chloroquine à Marseille ?

En France, le professeur Raoult a dévoilé les résultats de ses premiers tests le 16 mars dans une vidéo tournée à l'IHU de Marseille avec son staff. En résumé, ses essais cliniques, menés sur 24 patients atteints du coronavirus, aboutiraient à la guérison des trois quarts d'entre-eux après six jours. Le traitement consiste en la prise de 600 mg de chloroquine par jour pendant dix jours". "Je ne suis pas un outsider, je suis en avance", a indiqué Didier Raoult à La Provence ces derniers jours, absolument certain d'avoir trouvé le remède contre le coronavirus, s'agaçant au passage des quelques voix sceptiques et du temps perdu selon lui par les autorités. C'est ce qu'il l'a conduit à partir de ce lundi 23 mars à assurer le dépistage du coronavirus chez toutes les personnes "fébriles" se présentant à l'Institut hospitalo-universitaire Méditerranée Infection. Et ce même si les Agences régionales de santé (ARS), dont celle de la région PACA, assurent que les tests de dépistage n'ont plus vocation à être systématiques. Raoult et ses équipes veulent de leur côté entamer un traitement à la chloroquine aux patients positifs. Dans le communiqué accompagnant cette campagne, les médecins signataires indiquent que tous les patients atteints du Covid-19, "dont un grand nombre peu symptomatiques ont des lésions pulmonaires au scanner", sont traités. Le traitement associe l''hydroxychloroquine, un dérivé de la chloroquine, et l'azithromycine, un antibiotique.

Selon le professeur Philippe Parola, à la tête du service des maladies infectieuses de l'IHU marseillais, lié à l'équipe de Didier Raoult, "cette association chloroquine et azithromycine faisait qu'à six jours le petit nombre de patients qui avaient reçu ce traitement n'avaient plus de virus détectable, c'est-à-dire qu'ils n'étaient plus contagieux" lors du premier test. Il se défend d'être un "sorcier". "Il ne faut pas attendre que les patients s'aggravent et arrivent en réanimation pour voir ce que vivent mes collègues réanimateurs, c'est-à-dire un afflux massif de patients souvent âgés et à un stade très évolué de la maladie", a-t-il confié à franceinfo. Philippe Parola assure par ailleurs que d'autres "essais cliniques seront utiles". "Mais je ne sais pas quand est-ce qu'ils seront disponibles", regrette-t-il.

Quels tests ont été menés sur la chloroquine en Chine ?

Le professeur Raoult a abondamment cité des expériences menées en Chine sur la molécule, dont il s'est inspiré : "Le fait d'ignorer ce qu'ont dit les Chinois sur la chloroquine est délirant. Ce sont eux qui avaient les malades pour expérimenter, pas nous", a-t-il notamment déclaré dans un entretien à Marianne. En Chine, plusieurs hôpitaux ont testé la molécule sur leurs patients dès le début de l'épidémie, la publication de certaines études remontant même au début du mois de janvier. Mais elles n'ont pas apporté de réponse claire sur la chloroquine.

Un article rédigé par une équipe de pharmacologues de l'hôpital universitaire de Qingdao, publié le 19 février et relayé dans le journal scientifique japonais en ligne J-STAGE, indique que "beaucoup d'efforts ont été faits pour trouver des médicaments efficaces contre le virus en Chine". Et la conclusion est sans appel : "il est démontré que le phosphate de chloroquine, un ancien médicament pour le traitement du paludisme, a une efficacité apparente et une innocuité acceptable contre la pneumonie associée au Covid-19". Pour établir ce constat, les auteurs s'appuient sur des études in vitro, puis sur l'expérience de 10 hôpitaux à Wuhan, Jingzhou, Guangzhou, Pékin, Shanghai, Chongqing et Ningbo. "Les résultats de plus de 100 patients ont démontré que le phosphate de chloroquine est supérieur aux autres traitements pour inhiber l'exacerbation de la pneumonie", le tout "sans effets indésirables graves". Est aussi souligné que le potentiel anti-viral et anti-inflammatoire de la chloroquine peut expliquer sa "puissante efficacité" dans le traitement des patients atteints du Covid-19. Une conférence organisée le 15 février 2020 avec des experts du gouvernement a acté l'usage de la chloroquine dans le traitement de la pneumonie et sa recommandation par la Commission nationale de la santé chinoise, précise le texte.

Mais une autre étude,  publiée le 3 mars sur le site de l'Université de ZheJiang, au sud de Shanghai, a donné des résultats plus difficiles à interpréter. Celle-ci portait sur (seulement) 30 patients dans un état encore peu sévère, la moitié étant traitée à la chloroquine, l'autre sans la molécule. A l'arrivée, 86,7% du "groupe chloroquine" était négatifs au coronavirus après 7 jours de traitement, soit 13 patients. Mais dans le même laps de temps 93,3% des patients de l'autre groupe, soit 14 patients étaient eux aussi négatifs.  Tous les patients étaient considérés comme guéris après 14 jours. L'hydroxychloroquine n'a donc pas donné de résultats significatifs, mais l'échantillon s'est avéré trop mince pour réellement évaluer ses effets en "randomisant" les doses, la puissance du traitement et en évaluant la pertinence de la choloroquine selon la gravité des cas.

Le 25 février l'IHU de Marseille publiera déjà une vidéo intitulée "Vers une sortie de crise ?" mettant en avant les avancées chinoises. Y sont notamment citées deux publications chinoises qui insistent sur l'intérêt de la chloroquine, "pour accélérer la guérison des patients" atteints par le coronavirus.  Mais les résultats de ces tests seraient nébuleux : ce lundi 23 mars, Philippe Klein, médecin français à Wuhan, épicentre mondial de l'épidémie de Covid-19, a assuré sur LCI que les tests menés en Chine et ayant débuté bien avant ceux de Marseille n'avaient abouti à "aucun résultat significatif" pour l'instant. Des études ont aussi été menées en Iran, en Corée du Sud ou en Arabie saoudite.

Quels sont les essais cliniques menés sur la chloroquine en France ?

Pour mettre tout le monde d'accord et pour suivre un protocole strict, un essai clinique européen baptisé "Discovery" a été lancé le 22 mars 2020 dans au moins sept pays, dont la France. Seront testés quatre traitement expérimentaux contre le coronavirus sur un échantillon total de 3200 patients, dont 800 en France. Ces quatre traitements sont la combinaison des anti-viraux et anti-infectieux remdesivir, lopinavir et ritonavir, d'autres combinaisons de ces trois traitements avec ou sans interféron bêta, utilisé contre la sclérose en plaques, et enfin le traitement à base d'hyroxychloroquine. L'Inserm, l'organisme qui chapeaute la recherche médicale en France, indique que cinq hôpitaux français participent aux essais, mais pas l'IHU Méditerranée. En France, le Directeur général de la Santé Jérôme Salomon a vanté cette approche estimant essentiel de produire "tous, tous ensemble, des connaissances scientifiques en urgence dans des bonnes conditions pour que très rapidement les solutions apparaissent, qu'elles soient négatives ou positives". Les résultats devraient être disponibles 15 jours après le début des traitements, soit dans la première semaine du mois d'avril.

Que disent les médecins et politiques sur la chloroquine ?

En attendant les résultats des essais cliniques, la chloroquine provoque le débat chez les scientifiques, certains estimant qu'il faut généraliser son usage, d'autres estimant qu'il faut que la molécule continue à suivre des tests cliniques selon le protocole conventionnel avant d'être utilisé plus massivement.  D'autres professionnels du corps médical placent le curseur au milieu : ils ne sont pas contre des tests, mais ils attendent de voir pour se prononcer favorablement ou pas en faveur de la chloroquine comme remède contre le coronavirus. C'est le cas de François Bricaire, infectiologue et ancien chef de service à l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière de Paris. "L'avantage, c'est un produit connu (...) On ne prend pas énormément de risque à l'utiliser", a-t-il réagi le 23 mars, interrogé sur l'antenne de LCI. C'est notamment sur la base de cet argument que l'IHU de Marseille mène ses tests directement sur des patients, avant même la publication des résultats de l'essai clinique européen. 

Chez les politiques aussi, la molécule suscite enthousiasme d'un côté, méfiance de l'autre. Parmi les plus convaincus, on trouve l'actuel maire de Nice Christian Estrosi, lui-même frappé par le coronavirus et qui s'estime guéri après avoir été traité à la chloroquine. "On n'a pas le temps d'expérimenter sur des souris", indique l'ancien ministre de l'Intérieur. La députée LR Valérie Boyer, elle aussi contaminée et soignée avec le traitement de Didier Raoult, dit faire "confiance à ce professeur et à ses équipes". "Je voudrais les remercier pour l'espoir qu'ils nous donnent face au Covid-19", a-t-elle précisé sur Twitter. Bruno Retailleau, le président du groupe LR au Sénat, a exhorté le gouvernement à ne pas "prendre de retard" sur la question. Sept députés LR ont aussi écrit à Emmanuel Macron pour lui demander d'accélérer sur la chloroquine, selon la lettre que le Figaro s'est procurée. A gauche, on fait en revanche preuve de prudence.